Болезнь Стилла: причины, симптомы, диагностика и лечение
Болезнь Стилла — что это?
Болезнь Стилла (БС) — воспалительное заболевание, характеризующееся наличием ежедневных эпизодов лихорадки, артралгий и кожной сыпи, впервые описанное в 1896 году Джорджем Стиллом у пяти детей. В 1971 году после подтверждения того, что синдром может встречаться и у взрослых, был введен термин «болезнь Стилла взрослых».
Представляет собой диагностическую проблему, поскольку диагноз является клиническим и зависит от исключения других. Его основные проявления, такие как температура, сыпь и полиартралгия, встречаются также при самых разнообразных инфекционных, опухолевых и аутоиммунных болезнях. Включение критериев исключения в классификацию показывает сложность диагностики.
Встречается редко, по оценкам, 0,1–0,2 случая на 100 000 человек, с равномерным распределением по полу и бимодальными пиками между 15 и 25 годами и между 35 и 45 годами; несмотря на это, случаи могут возникать после 70 лет.
Причины болезни Стилла
Этиология полностью неизвестна; однако считается, что важную роль играют генетические факторы, при этом HLA-B27, B18 и DR 2 связаны с заболеванием. Инфекционные агенты могут действовать как пусковой фактор для РАС, и среди инфекционных агентов, которые могут ускорить болезнь, есть несколько вирусов и бактерий Yersinia enterocolitica и Mycoplasma pneumoniae.
Болезнь Стилла у детей
БС у детей практически не встречается. Но, с другой стороны, у более молодых пациентов развивается идиопатический артрит, который очень похож по своей природе.
Интересно, что БС встречается гораздо чаще (20–440 случаев на 100 000 населения). Его даже считают самым распространенным ревматологическим недугом из всех, от которых страдают дети и подростки. Это также наиболее частая причина инвалидности в первые десять или около того лет жизни.
Симптомы и течение ЮИА разнообразны, тем более что оно протекает в разных вариантах.
В большинстве случаев наблюдаются суставные симптомы, в том числе:
- отек;
- экссудация;
- боль;
- ограничение подвижности.
Высокая температура, лососевая сыпь и гриппоподобные симптомы присутствуют только в форме генерализованного заболевания, что встречается относительно редко (10 % случаев).
Симптомы
Может иметь три похожих шаблона распределения:
- монофазный паттерн с такими проявлениями, как лихорадка и артралгии, длящимися от нескольких недель до месяцев и исчезающими в течение 1 года;
- прерывистый характер, при котором наблюдается более одного или двух приступов активации, при этом приступы между приступами длятся от 1 до 2 лет;
- хроническое, с персистирующей симптоматикой, с преобладанием суставной симптоматики, может возникать эрозивный артрит.
Основными проявлениями являются лихорадка, артралгии и сыпь, которые встречаются примерно у 80–95 % пациентов. В начале температура обычно невысокая, но в течение болезни случаются эпизоды высокой лихорадки. Другие частые симптомы включают миалгии, боль в горле, спленомегалию и увеличение лимфатических узлов.
Лихорадка обычно имеет один или два дневных пика, за которыми следует период, когда температура может быть субнормальной, с очень значительными колебаниями температуры до 4–5 °С в течение нескольких часов; тем не менее полное снижение температуры не является наиболее распространенным явлением.
Сыпь при БС обычно имеет лососевый цвет и исчезает, может быть пятнистой или пятнисто-папулезной, обычно появляющейся вместе с лихорадкой и исчезающей с ее исчезновением; у пациентов может проявляться феномен Кебнера с ухудшением поражений при манипуляциях с кожей.
Артралгии могут быть легкими или умеренными, а иногда и олигоартикулярными. Наиболее вовлеченными суставами являются коленные, лучезапястные, голеностопные, локтевые, проксимальные межфаланговые и плечевые суставы. Миалгии часты и усиливаются при лихорадке и могут быть изнурительными, но мышечная слабость встречается редко.
Боль в горле возникает в 60–70 % случаев, а серозит с поражением плевры или перикарда встречается у 30–40 % пациентов, иногда с транзиторными легочными инфильтратами. Увеличение лимфатических узлов наблюдается примерно у 50–70 % пациентов, а спленомегалия — у 30–50 %; гепатомегалия в 15–25 % случаев.
Некоторые признаки предполагают другие диагнозы. РАС редко вызывает сыпь, которая сильно зудит или поражает лицо. Характер лихорадки следует отмечать при отсутствии жаропонижающих препаратов. Прерывистое введение жаропонижающих препаратов пациенту с острой лихорадкой (редко при БС) может вызвать лихорадку по типу, характерному для болезни Стилла, но который на самом деле имел бы другой характер, если бы не лечили.
Анамнез больного и данные физикального обследования, а также результаты лабораторных исследований, серологических тестов и посевов часто значительно снижают диагностические возможности.
Диагностика болезни Стилла?
БС трудно диагностировать, поэтому критерии классификации (по Ямагути) разработаны для взрослых. Они позволяют поставить диагноз болезни Стилла с достоверностью 90 %. Диагноз может быть поставлен при наличии не менее 5 больших и малых критериев, в том числе не менее 2 больших критериев. Существуют также критерии исключения, поэтому для постановки диагноза БС не должно присутствовать ни одно из заболеваний из критериев исключения.
Основные критерии:
- высокая температура (≥39° C) не менее недели;
- боли в суставах продолжительностью не менее 2 недель;
- типичная сыпь;
- высокое количество лейкоцитов, включая повышенный уровень нейтрофилии (> 80 %).
Второстепенные критерии:
- больное горло;
- увеличение лимфатических узлов и/или селезенки;
- повышение уровня трансаминаз или лактатдегидрогеназы;
- отрицательный результат антинуклеарных антител и ревматоидного фактора.
Критерий исключения:
- инфекции;
- сепсис;
- инфекционный мононуклеоз;
- лимфомы или другие виды рака;
- ревматические болезни.
В ходе диагностики проводятся лабораторные исследования сыворотки крови для определения уровня маркеров воспаления, лейкоцитоза, концентрации ферритина, уровня антител и многих других показателей, например, альбуминов. При течении у большинства больных отмечаются повышение маркеров воспаления – СОЭ (реакция Бернаки) и СРБ (С-реактивный белок), изменения показателей крови, свидетельствующие об анемии, тромбоцитемии и лейкоцитозе, а также очень высокие концентрации ферритина в сыворотке крови. Его концентрация выше 3000 нг/мл должна указывать на диагноз БС. Также констатируется, что большое значение в диагностике имеет значительное снижение уровня гликированного ферритина, т. е. одной из изоформ ферритина.
Другие диагностические исследования включают сбор синовиальной жидкости, в которой могут быть обнаружены воспалительные клетки, а также визуализирующие исследования – рентгенографию (рентгеновские снимки), компьютерную томографию (КТ).
Лечение болезни Стилла
Лечение БС зависит от проявлений, вовлечения различных органов и тяжести заболевания. Пациентов с легкой формой с сыпью и артралгиями можно лечить нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), такими как напроксен, 500 мг каждые 12 часов или каждые 8 часов; однако только эти препараты контролируют симптомы только у 20 % пациентов.
Большинству людей с болезнью Стилла требуются системные глюкокортикоиды (например, пероральный преднизолон в дозах 0,5–1 мг/кг/день) для лечения лихорадки и других изнурительных симптомов. Во время начальной диагностической оценки НПВП могут уменьшить температуру, боль в суставах и миалгическую боль. НПВП могут вызывать заметное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови у пациентов с РАС, и это следует контролировать. Пациентам с изнурительными симптомами следует начинать прием глюкокортикоидов, не дожидаясь ответа НПВП.
Если контроль не достигается в течение 2 месяцев лечения, следует использовать другие препараты; в этом случае дозу кортикоидов снижают; например, «Преднизолон» (10 мг/день). Пероральный «Метотрексат» (MTX) (7,5–20 мг, 1 раз в неделю) является одним из наиболее распространенных вариантов лечения РАС, рефрактерного к глюкокортикоидам.
МТ также может способствовать отмене глюкокортикоидов и используется для лечения хронических заболеваний суставов. Растет использование биологической терапии, особенно анакинры и тоцилизумаба, для рефрактерного РАС. У пациентов со значительным эрозивным поражением суставов некоторые авторы предпочитают использовать анакинру, а не метотрексат.
У пациентов с тяжелыми проявлениями, такими как тампонада сердца, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тяжелое поражение печени, показана пульс-терапия глюкокортикоидами в сочетании с другими препаратами, такими как анакинра и метотрексат. Если после 2 месяцев лечения метотрексатом ответ все еще неудовлетворителен, следует попробовать другие варианты, такие как анакинра и тоцилизумаб.
Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) кажутся эффективными, но обсервационные исследования показывают, что ответы являются частичными. «Циклоспорин» и внутривенный иммуноглобулин иногда используются при рефрактерных заболеваниях. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клинические проявления заболевания не исчезнут, а лабораторные показатели не покажут признаков воспаления.
Затем лекарство можно постепенно снижать в надежде на поддержание ремиссии при самой низкой эффективной дозе. МТХ и другие препараты, модифицирующие заболевание, следует продолжать принимать в течение 1 года без признаков заболевания, прежде чем полностью прекратить их прием.
Осложнения
Реактивный гемофагоцитарный синдром (СГС) (синдром активации макрофагов) является потенциально фатальным проявлением БС. Синдром очень похож на вирус ассоциированный гемофагоцитарный синдром семейного происхождения. Эти нарушения связаны с пролиферацией и активацией незлокачественных гистиоцитов, гиперпродукцией цитокинов и гемофагоцитозом в костном мозге и в других местах.
Клинически реактивный ГФС имеет общие черты с БС, такие как температура >39 °C, сыпь, фарингит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, но пациенты часто находятся в критическом состоянии с гипотензией, неврологическими отклонениями, острой почечной недостаточностью, острым повреждением печени или коагулопатией (или любой их комбинацией) из этих.
Цитопения и заметно повышенный уровень сывороточного ферритина являются лабораторными признаками реактивного ГФС. В частности, наличие лейкопении или тромбоцитопении (или того и другого) на фоне системного заболевания должно увеличить вероятность реактивного ГФС и служит для отличия этого состояния от типичного системного БС, связанного с нормальным или повышенным количеством лейкоцитов и тромбоцитов.
Для диагностики требуется аспирация и биопсия костного мозга, которые почти во всех случаях демонстрируют гемофагоцитоз активированными макрофагами и гистиоцитами. Лечение эмпирическое и обычно состоит из высоких доз глюкокортикоидов (первоначально в виде импульсов метилпреднизолона внутривенно) в сочетании с внутривенным иммуноглобулином.
Прогноз
Прогноз неоднозначны, так как клиническое течение БС вариабельно. Ремиссия наступает у трети больных после длительного симптоматического периода, который может длиться до 1 года. Еще у трети больных имеет полициклическое течение. У этих пациентов рецидивы могут возникать спустя годы после первого эпизода с ремиссиями между обострениями. Еще у трети больных заболевание имеет стойкое активное течение с хроническим активным артритом, который является основным хроническим симптомом.
Профилактика
Не существует проверенного метода предотвращения БС у взрослых. Она, вероятно, связана с инфекциями, поэтому единственная возможная профилактика — избегать инфекций и лечить их на ранней стадии.
Некоторые пациенты с БС, диагностированной во взрослом возрасте, сообщают о наличии в анамнезе детской ревматической лихорадки. Поэтому у взрослых больных, перенесших в детстве ревматизм, появление внезапного повышения температуры тела, болей в суставах и сыпи можно заподозрить БС.